Se necesitan desesperadamente nuevos métodos para desarrollar nuevos antibióticos. Ahora, los investigadores han desarrollado una forma de manipular las enzimas clave de la línea de ensamblaje en bacterias, utilizando la edición del gen CRISPR-Cas9, que podría allanar el camino para la producción de una nueva generación de antibióticos complejos.
La reingeniería de las líneas de montaje biosintéticas, incluidas las péptido sintetasas no ribosomales (NRPS) y las enzimas megasintetasas relacionadas, puede ofrecer una nueva y poderosa ruta para desarrollar futuros medicamentos para combatir la resistencia a los antimicrobianos.
Este trabajo se publica en Nature Communications en el artículo, “La edición de genes permite la ingeniería rápida de complejas líneas de ensamblaje de antibióticos".
"La aparición de patógenos resistentes a los antibióticos es una de las mayores amenazas que enfrentamos hoy", señaló Jason Micklefield, PhD, profesor de biología química en el Instituto de Biotecnología de Manchester en el Reino Unido. Continuó: "El enfoque de edición de genes que desarrollamos es una forma muy eficiente y rápida de diseñar enzimas complejas de la línea de ensamblaje que pueden producir nuevas estructuras de antibióticos con propiedades potencialmente mejoradas".
El gobierno del Reino Unido sugiere que se estima que las infecciones por resistencia a los antimicrobianos (RAM) causan 700.000 muertes cada año en todo el mundo y se prevé que aumenten a 10 millones, lo que le costará a la economía mundial 100 billones de dólares para 2050. La RAM también amenaza muchos de los Objetivos de Desarrollo Sostenible de la ONU ( ODS), con 28 millones de personas adicionales que podrían verse forzadas a la pobreza extrema para 2050 a menos que se contenga la resistencia a los antimicrobianos.
El nuevo artículo describe cómo se puede utilizar la edición de genes CRISPR-Cas9 para crear nuevas enzimas NRPS que administran antibióticos clínicamente importantes. Más específicamente, cómo se puede explotar la edición de genes CRISPR-Cas9 para diseñar rápidamente una de las líneas de ensamblaje de megasintasa más complejas de la naturaleza: las enzimas 2.0 MDa NRPS que administran el antibiótico lipopéptido enduracidina.
En este trabajo, se utilizó la edición de genes para intercambiar subdominios dentro del NRPS, alterando la selectividad del sustrato, lo que dio lugar a diez nuevas variantes de lipopéptidos con buenos rendimientos. Las enzimas NRPS son productores prolíficos de antibióticos naturales como la penicilina. Sin embargo, hasta ahora, la manipulación de estas complejas enzimas para producir antibióticos nuevos y más eficaces ha sido un gran desafío.
Los microorganismos de nuestro entorno, como las bacterias que viven en el suelo, han desarrollado NRPS que ensamblan los aminoácidos en péptidos que a menudo tienen una actividad antibiótica muy potente. Muchos de los antibióticos más importantes desde el punto de vista terapéutico, que se utilizan hoy en día en la clínica (penicilina, vancomicina y daptomicina), se derivan de estas enzimas NRPS.
Desafortunadamente, continúan surgiendo patógenos que tienen resistencia a los antibióticos existentes. Una solución podría ser crear nuevos antibióticos con propiedades mejoradas que puedan evadir los mecanismos de resistencia de los patógenos. Sin embargo, los antibióticos peptídicos no ribosómicos son estructuras muy complejas que son difíciles y costosas de producir mediante métodos químicos normales. Para abordar esto, el equipo de Manchester utilizó la edición de genes para diseñar las enzimas NRPS, intercambiando dominios que reconocen la construcción de diferentes aminoácidos, lo que lleva a nuevas líneas de ensamblaje que pueden producir nuevos productos peptídicos.
Los investigadores dicen que el proceso de edición de genes podría usarse para producir antibióticos mejorados y posiblemente conducir al desarrollo de nuevos tratamientos que ayuden en la lucha contra patógenos y enfermedades resistentes a los medicamentos en el futuro.
“Ahora podemos utilizar la edición de genes para introducir cambios específicos en enzimas NRPS complejas”, añadió Micklefield, “introduciendo precursores de aminoácidos alternativos en estructuras peptídicas. Somos optimistas de que nuestro nuevo enfoque podría conducir a nuevas formas de fabricar antibióticos mejorados que se necesitan con urgencia para combatir los patógenos resistentes a los medicamentos emergentes”.
Traducción: Cecilia González P.
Publicado: 14 de diciembre de 2021
Fuente: GEN News
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