Desde que las vacunas contra el coronavirus 2019 (COVID-19) comenzaron a producirse en masa, muchos países desarrollados han iniciado programas diseñados para inmunizar a la mayor cantidad de personas posible.
Sin embargo, muchas de las nuevas variantes, como las cepas Delta y Beta, han demostrado la capacidad de evadir la inmunidad inducida por la vacuna.
Investigadores de ImmunityBio, Inc. la Enfermedad Infecciosa Research Institute (IDRI), y la Universidad de Washingt el han estado investigando la vacuna heteróloga (vacunación con dos vacunas diferentes) como una posible solución a este problema. Las dos vacunas son una vacuna contra la nucleocápsida (N) y la punta de antígeno dual (S) con vector de adenovirus humano de próxima generación del serotipo 5 (hAd5) (AdS + N) y una vacuna de ARNs autoamplificadora y adyuvante (SASA S) entregado por un portador de lípidos nanoestructurado.
Los investigadores utilizaron el vector hAd5 de próxima generación para crear construcciones de vacunas virales. Este vector tiene deleciones adicionales en la región E2b que eliminan la expresión de la ADN polimerasa viral y en genes de proteínas preterminales, lo que evita la propagación en líneas celulares humanas. La vacuna AdS + N expresa una secuencia de proteína de pico modificada con una secuencia de péptido enlazador de fusión, así como una secuencia de nucleocápside con una señal de dominio de estimulación de células T mejorada (ESTD) para dirigir la proteína de nucleocápside traducida a la ruta endosómica. Dirigirse a las proteínas de la nucleocápside y de la punta reduce el riesgo de que las nuevas variantes puedan evadir la respuesta inmune, ya que la mayoría de las mutaciones se dirigen al dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína de la punta.
La vacuna SASA S utiliza un replicón saRNA que expresa la proteína de pico. La secuencia de ARN de pico tiene codones optimizados y expresa tanto la proteína de pico de tipo salvaje como la mutación D614G, que se encuentra en la mayoría de las variantes dominantes. También se incluye una mutación de diprolina estabilizadora de conformación de prefusión, y la secuencia del sitio de escisión de furina RRAR se reemplaza con una secuencia QQAQ.
Las vacunas se administraron a ratones mediante inyección subcutánea, y posteriormente se recogió sangre y se aislaron sueros de cada ratón. También se aislaron esplenocitos de los ratones. Los investigadores realizaron estimulación de citocinas intracelulares (ICS) en los esplenocitos y utilizaron ensayos ELISpot para detectar citocinas secretadas por los mismos esplenocitos. Se utilizaron ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA) para la detección de anticuerpos IgG en sueros de ratón, examinando la unión del dominio S1 de la espiga, la unión del dominio S1 de la espiga Delta y la unión a la proteína de la nucleocápside. Los científicos también realizaron ensayos de neutralización de pseudovirus lentivirales en los sueros para examinar la capacidad de los sueros para neutralizar las cepas de tipo salvaje, Delta y Beta.
Los ELISA mostraron que los ratones que recibieron la vacuna SASA S en cualquier régimen mostraron los niveles más altos de IgG de proteína anti-pico. Todos los ratones que recibieron vacunas que mostraban las proteínas de la nucleocápsida generaron IgG anti-nucleocápsida, como se esperaba, pero todos mostraron niveles similares de reacción contra la nucleocápsida. Contra la proteína de pico Delta y de tipo salvaje, los sueros de ratones vacunados con SASA S mostraron una vez más los niveles más altos de protección.
Algo más de la mitad de los ratones vacunados solo con la vacuna AdS + N no mostraron niveles detectables de IgG en suero. Sin embargo, una vacuna de refuerzo con AdS + N después de una vacunación con SASA S aumenta la respuesta de células T Cd4 + y CD8 + y los títulos medios de anticuerpos para este grupo estaban a la par con la vacuna homóloga con SASA S. Esto fue más obvio con las células T CD8 +, pero se pudo ver en ambos. Estas respuestas fueron similares una vez que se tuvieron en cuenta los péptidos de la proteína Delta spike, pero la vacunación heterogénea mostró una mejora en comparación con la homogénea. Una vez más, solo los ratones que habían sido vacunados al menos en parte con la inyección de AdS + N mostraron alguna respuesta antigénica al antígeno de la proteína nucleotídica, y las respuestas fueron similares si se trataba de una vacunación homóloga o heterogénea.
Las pruebas ELISpot mostraron que los animales que recibieron vacunación heteróloga mostraron niveles mucho más altos de células T secretoras de IFN-gamma reactivas a proteínas de pico que todos los grupos, excepto el homólogo SASA S, que fue solo ligeramente más bajo. Contra la proteína de nucleótidos, la respuesta de IFN-gamma fue similar tanto para la vacunación homóloga con AdS + N como para la vacunación heteróloga con ambas inyecciones. Los ensayos de neutralización de pseudovirus mostraron que la vacunación homóloga de cualquier grupo podía neutralizar con éxito todas las variantes de pseudovirus, pero el grupo AdS + N mostró una menor capacidad para todas las cepas. La vacunación heteróloga que usa AdS + N como refuerzo para SASA S demostró una vez más ser más efectiva que usar SASA S como refuerzo para AdS + N.
Los autores destacan que su estudio respalda la hipótesis de que la vacunación heteróloga puede proporcionar una mayor respuesta inmune contra la infección por virus, lo que respalda varios otros estudios que han indicado eventos similares. Si bien las vacunaciones heterólogas no siempre fueron significativamente mejores que las homólogas, rara vez indujeron una respuesta más baja y en algunos casos, como en las respuestas CD4 + y CD8 +, mostraron mejoras significativas. Esta investigación podría ser invaluable para los fabricantes de vacunas y los legisladores de salud pública y podría ofrecer otra vía para ayudar a proteger a las personas del COVID-19.
Traducción: Cecilia González P.
Publicado: 09 de diciembre de 2021
Fuente: News Medical
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