Mientras que las grandes empresas y los consorcios del sector público en los Estados Unidos, Canadá, China y Europa se están ejecutando a toda velocidad para desarrollar una vacuna cultivada en plantas de tabaco genéticamente modificadas (GM), un grupo de investigación en una universidad mexicana está trabajando hacia el mismo objetivo, pero con una estrategia diferente e innovadora.
Daniel Norero
Están utilizando bioinformática e ingeniería genética computacional para identificar antígenos candidatos para una vacuna que se puede expresar en plantas de tomate. Comer la fruta de estas plantas conferiría inmunidad contra COVID-19.
Cuando escribo estas líneas, ya hay más de 3,6 millones de personas infectadas por la pandemia COVID19 y unas 252,000 muertes en todo el mundo. En los EE.UU., que tiene la tasa de infección más alta del mundo, las muertes por COVID-19 han superado las muertes por cáncer, enfermedad coronaria e incluso influenza / neumonía en los pocos meses desde que llegó el nuevo coronavirus.
Esta situación crítica ha llevado al mundo entero a embarcarse en una carrera real para desarrollar una vacuna que inmunice a la población contra esta nueva cepa de coronavirus, que aparentemente surgió en el otoño de 2019 en China. Hasta ahora, más de 100 vacunas están siendo investigadas para COVID-19 por universidades, centros públicos de investigación y especialmente empresas privadas. Algunos ya están bajo ensayo clínico.
Los enfoques utilizados para su producción no difieren mucho de los utilizados habitualmente en las vacunas, donde los antígenos, un compuesto del patógeno utilizado para generar inmunidad en el paciente, pueden ser el virus inactivado, así como el material genético o un proteína viral, que se cultiva a gran escala en huevos de gallina, tejido celular de mamíferos / insectos o microorganismos modificados genéticamente.
Un enfoque menos conocido para producir antígenos y vacunas a gran escala es el uso de plantas como biofábricas. Las plantas se modifican genéticamente para producir, por ejemplo, partículas similares a virus (VLP), que son proteínas estructurales del virus, o proteínas "multi-epítopos", donde diferentes secuencias de un antígeno nos permiten generar Una respuesta inmunizante y protectora en humanos.
La planta más utilizada es Nicotiana benthamiana , un pariente cercano del tabaco, debido a su biomasa, fácil manejo de laboratorio y rápido crecimiento. Pero los científicos también han trabajado con otros cultivos, como lechuga, zanahorias, papas, arroz, tomates y maíz, entre otros.
A principios de 2020, se habían obtenido 97 vacunas experimentales con esta metodología, incluidos antígenos cultivados para el VIH, poliomielitis, hepatitis B, rabia, VPH, cólera y tuberculosis, entre otros agentes patógenos. Incluso se ha trabajado en el cultivo de compuestos contra el cáncer y las enfermedades autoinmunes.
Algunas de las vacunas a base de plantas que han llegado a ensayos clínicos avanzados incluyen una vacuna contra la gripe desarrollada por Medicago, una vacuna contra la malaria Fraunhofer y ZMapp, un suero de tres anticuerpos monoclonales desarrollado por Kentucky Bioprocessing, que ya se ha utilizado con pacientes en brotes. del ébola de 2014-2015 y 2018-2019 en África. Todas estas vacunas se obtuvieron mediante el cultivo de tabaco GM.
Actualmente, los medicamentos a base de plantas ya son una realidad y al menos uno ha entrado en el mercado: taliglucerasa alfa, una enzima cultivada en zanahorias GM y obtenida en biorreactores, que se prescribe como terapia de reemplazo para la enfermedad de Gaucher.
Las ventajas de las vacunas cultivadas en plantas incluyen la facilitación de su transporte y almacenamiento sin la necesidad de una cadena de frío, lo que reduce los costos. Además, no es necesario preocuparse por la contaminación de toxinas y patógenos para los humanos, un riesgo que puede ocurrir en la producción de vacunas en microorganismos o cultivos de mamíferos.
Dentro de la carrera de vacunas COVID-19, la estrategia de cultivo de plantas, también conocida como biopharming o agricultura molecular, no se ha dejado de lado. Dos empresas ya mencionadas están trabajando en antígenos basados en plantas COVID-19 mediante la expresión de VLP en tabaco transgénico. Uno de ellos es Medicago, cuyo CEO afirmó que la compañía canadiense podría fabricar "10 millones de dosis por mes" si su innovador método de producción y ensayos clínicos obtienen la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). Por otro lado, la compañía estadounidense Kentucky Bioprocessing está utilizando un tabaco genéticamente modificado de rápido crecimiento propio y declaró públicamente que ya está realizando pruebas preclínicas y posee la capacidad de fabricar hasta tres millones de dosis por semana.
El tercer grupo de investigación del sector privado es una alianza entre la empresa estadounidense iBio y la China CC-Pharming de Beijing, que combinan el cultivo de VLP de COVID-19 y un adyuvante inmunoestimulador portador de liquenasa en tabaco transgénico.
Mientras tanto, el sector público no se queda atrás. La Universidad de California, San Diego, está trabajando en un innovador proyecto de colaboración entre grupos de investigación internos para desarrollar una vacuna con parche de microagujas que utiliza proteínas cultivadas en plantas modificadas genéticamente.
Por otro lado, el Centro de Investigación en Genómica Agrícola (CRAG) de España, desarrollará antígenos para COVID 19 en lechuga y tabaco GM, y el proyecto internacional NEWCOTIANA, que trabaja en el desarrollo de medicamentos y vacunas en plantas con fondos de la Unión Europea, ha lanzado la secuencia genética completa de Nicotiana benthamiana para acelerar el desarrollo de una vacuna a base de plantas. Este último trabajo fue dirigido por IBMCP (España) y la Universidad Tecnológica de Queensland (Australia).
Aunque las vacunas a base de plantas mencionadas anteriormente tienen ciertas ventajas sobre las vacunas convencionales, su vía de administración continúa siendo a través de inyección parenteral, el "jab" que puede causar tanto dolor a los niños. Pero, ¿qué pasaría si, en lugar de usar tabaco GM y antígenos purificadores para hacer una vacuna inyectable, pudiéramos comer una fruta GM que confiere inmunidad directamente?
Aunque algo como esto todavía no se usa en clínica, no es una novedad en términos experimentales. Desde la década de 1990, varios grupos de investigación han trabajado en la modificación de plantas y frutas comestibles que generan una respuesta inmune en el epitelio intestinal de los animales después de la ingesta oral. Los cultivos genéticamente modificados, aún en el nivel experimental, no comercial, utilizados para crear "vacunas comestibles" van desde papa, tomate, lechuga, papaya, zanahoria y arroz hasta quinua, alfalfa, plátano y algas. Se han centrado en hepatitis B, rotavirus, virus Norwalk, malaria, cólera y enfermedades autoinmunes, entre otros.
Esta ruta fue la elegida por Daniel Garza, un joven biotecnólogo y emprendedor con una estadía de investigación en el Instituto de Biotecnología de la Universidad Autónoma de Nuevo León (UANL) en México, como un enfoque para desarrollar una vacuna contra COVID-19. "El desarrollo de una vacuna comestible contra el SARS-CoV-2 ha sido hasta ahora una alternativa poco explorada, a pesar de que los beneficios son evidentes", dijo Garza en una entrevista con la Alianza para la Ciencia de Cornell. "Bajo esta premisa, este problema se abordaría con el enfoque de desarrollar una proteína de fusión con las características de una vacuna que se expresará en las plantas de tomate".
Garza, junto con un grupo multidisciplinario de investigadores, utiliza la bioinformática y la ingeniería genética computacional para aplicar una estrategia de vacunación inversa. Más específicamente, mediante el uso de herramientas bioinformáticas, identifican los antígenos con mayor probabilidad de ser candidatos a vacunas para inducir una respuesta inmune a través del análisis "in silico" del genoma del patógeno.
"El desarrollo de vacunas utilizando técnicas convencionales depende de una gran cantidad de métodos bioquímicos, inmunológicos y microbiológicos que requieren una gran cantidad de tiempo y que implican mayores costos de producción", dijo Garza. “La estrategia de vacunación inversa ofrece la posibilidad de identificar un mayor número de proteínas para cada patógeno y seleccionar los mejores antígenos vacunales candidatos. Esto permite el desarrollo de vacunas que antes eran difíciles o imposibles de fabricar ".
Los investigadores del laboratorio de Garza han estado trabajando con este enfoque desde 2018 para buscar nuevos antígenos candidatos para una vacuna contra el Ébola, una investigación que publicaron a fines de 2019 en la revista Planta de la UANL . "Los resultados observados hasta ahora nos permiten identificar nuevos epítopos en las regiones de la secuencia de la proteína VP40 del virus del Ébola con características de inmunogenicidad, antigenicidad, hidrofilia y accesibilidad que los convierten en candidatos a la vacuna", dijo Garza.
Una vez que se ha identificado la secuencia candidata, continúan optimizando la secuencia de nucleótidos en la planta de tomate y la transformación genética por Agrobacterium tumefaciens. "La expresión en plantas de tomate con los nuevos epítopos identificados nos permite obtener altos niveles de expresión de la proteína recombinante", agregó Garza. En términos simples, el modelado bioinformático previo ahorra esfuerzo y funciona con antígenos que tienen una alta respuesta protectora contra el patógeno, un antígeno útil para el desarrollo de una vacuna viable y escalable.
Sin embargo, debido a la contingencia y gravedad del brote de SARS-CoV-2, el grupo de Garza decidió dedicar sus esfuerzos a trabajar en el modelado bioinformático de una vacuna potencial para este patógeno, utilizando la misma estrategia utilizada contra el virus del Ébola durante el desarrollo. de un tomate comestible como método de inmunización.
El único trabajo similar que se puede encontrar en la bibliografía es el desarrollo de un tomate con antígenos SARS-CoV, que fue responsable del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) en los países del sudeste asiático en 2002-2003 y tiene un 70 por ciento de similitud genómica con el patógeno detrás de la pandemia actual. Aunque los ratones inmunizados por vía oral con este tomate transgénico revelaron niveles significativamente altos de anticuerpos específicos contra el SARS-CoV-1, no hubo más progreso hacia las fases clínicas.
"Estamos en la etapa de análisis, usando las secuencias genómicas y proteómicas del SARS-CoV-2 y usando herramientas bioinformáticas que nos permiten identificar los antígenos que tienen más probabilidades de ser candidatos para inducir una respuesta inmune", dijo Garza con respecto a la corriente. estado de los esfuerzos para desarrollar una vacuna contra el SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19, en plantas de tomate.
"Los epítopos candidatos se seleccionan en función de la predicción de su función, como la accesibilidad y la secreción, y luego se clonan, expresan y analizan para confirmar posteriormente su ubicación celular in vitro. El uso de modelos animales nos permitirá evaluar su inmunogenicidad y capacidad protectora”, agregó Garza.
Como explicó Garza, esta investigación se encuentra actualmente en la etapa de análisis e identificación de regiones potenciales para el desarrollo de una vacuna. Su equipo de investigación ahora está aplicando su proyecto a una "convocatoria general" dirigida a investigadores mexicanos que trabajan en el desarrollo de medicamentos contra COVID-19 emitida por el gobierno mexicano, que financia los gastos para una colaboración con el Instituto Paul Scherrer de Suiza. La siguiente fase del proyecto será la expresión de los antígenos candidatos en tomate y la evaluación de su capacidad inmunogénica y protectora en modelos animales. A medida que avanza el proyecto, se evaluarán los vínculos con empresas o centros de investigación para llevar la vacuna candidata a la fase clínica.
Más allá de eliminar el molesto "pinchazo" de una aguja, el uso de frutas o plantas comestibles para inmunizar a las personas contra las enfermedades ofrece varios beneficios, que incluyen costos de producción reducidos, ya que no hay necesidad de tratamiento o purificación antes de la administración oral.
El consumo directo de una materia prima, ya sea a través de la fruta misma o de su biomasa liofilizada encapsulada en píldoras o tabletas de gelatina, es una clara ventaja, ya que reduce el costo del procesamiento y la purificación del antígeno, así como la degradación de los antígenos en el tracto gastrointestinal debido al papel protector de las células vegetales dentro del estómago.
Además, la expresión del antígeno en las semillas permite el mantenimiento y la estabilidad durante períodos más largos. Las vacunas comestibles también pueden producir proteínas multiméricas complejas que no pueden ser expresadas por los sistemas microbianos y son un método seguro y efectivo de vacunación.
El hecho de que las formulaciones de vacunas comestibles no requieran la purificación de antígenos probablemente sea el factor principal que contribuya a su bajo costo, que es necesario para lograr una amplia cobertura de vacunación en países en desarrollo y de bajos ingresos.
Las estadísticas muestran, por ejemplo, que solo se necesitarían 40 acres para producir todas las vacunas anuales contra la hepatitis B para toda la población de China, y solo unos 200 acres para producir vacunas comestibles para todos los niños en todo el mundo. El objetivo final de este tipo de tecnología sería entregar no solo “vacunas” sino también “alimentos medicinales” reales, no en el sentido alternativo o de comercialización, sino en un sentido literalmente curativo, a través de plantas y frutas que refuerzan la salud general y protegen El sistema inmune contra patógenos, cáncer o enfermedades autoinmunes. Esto es especialmente importante en países subdesarrollados, donde es difícil obtener tratamientos o procedimientos que requieren equipos complejos y las vacunas convencionales son difíciles de almacenar y transportar.
Los obstáculos reglamentarios y de seguridad de la biotecnología, en lugar de las limitaciones técnicas y experimentales, podrían retrasar la llegada de vacunas comestibles a nuestras mesas y hospitales, especialmente en los países más necesitados.
Aunque muchos países de todos los continentes desarrollan, o han desarrollado, cultivos transgénicos a nivel experimental, actualmente solo 26 países tienen regulaciones implementadas para su uso comercial. El hecho de que tantos países carezcan de legislación, o utilicen marcos regulatorios atrasados y engorrosos, como el empleado por la Unión Europea, podría aumentar el costo final de llevar la vacuna comestible del laboratorio al mercado, lo que dificulta la tarea de los pequeños y pequeños. empresas medianas o instituciones públicas para desarrollar esta tecnología.
En el caso de México, donde ya están trabajando en el desarrollo de una vacuna comestible en plantas de tomate contra COVID-19, los científicos locales están lidiando con tiempos difíciles bajo el mandato de un presidente que se ha declarado en repetidas ocasiones en contra del uso de cultivos transgénicos y que designó a un científico famoso por ser un acérrimo oponente de GM como director de CONACYT, la entidad gubernamental que regula el presupuesto científico nacional. Tampoco podemos olvidar el problema reciente de los productores de algodón mexicanos, que no reciben nuevos permisos para el cultivo de OGM por parte del gobierno actual.
"Dada la actual situación de contingencia para el COVID-19 que estamos experimentando, indudablemente nos hará repensar la legislación de los OGM que se aplican no solo en México sino en América Latina", señaló Garza. "Lo que está sucediendo actualmente nos permite repensar si somos realmente capaces como países de enfrentar una pandemia de tal magnitud sin utilizar todo el potencial que los OGM nos ofrecen para el desarrollo de vacunas, especialmente para los países en desarrollo ... Los beneficios de la biotecnología debe mostrarse a la sociedad no como un mal, sino como una solución efectiva a muchos de los problemas que tenemos actualmente en la región".
Paradójicamente, si la investigación sobre esta prometedora vacuna comestible, creada en el sector público mexicano, progresa con éxito, es muy probable que su desarrollo hacia la fase clínica y la escalada productiva se trasladen al norte, a los EE.UU. o Canadá, donde las empresas ya están trabajando en molecular pharming dirigido a COVID-19 y tener los marcos reguladores de OGM más ágiles del mundo. Esto podría suceder a pesar de los centros de investigación de alto nivel y los principales científicos que trabajan en biotecnología agrícola en México, como el CIMMYT, CINVESTAV e INIFAP, así como las universidades locales con capacidades de biopharming.
Frente a los antecedentes de las agencias reguladoras que no han desarrollado regulaciones para compuestos farmacéuticos a base de plantas, y la inminente llegada de alguna vacuna de origen vegetal para COVID-19, el investigador mexicano Sergio Rosales Mendoza, quien investiga las vacunas recombinantes en plantas y algas en La Universidad Autónoma de San Luis de Potosí (UASLP) concluyó un editorial en la revista Expert Opinion on Biological Therapy con preguntas clave:
“¿Las agencias reguladoras mostrarán flexibilidad para validar y aprobar los biofarmacéuticos de origen vegetal anti-SARS-CoV-2 (por ejemplo, adaptando/simplificando los requisitos reglamentarios para esta tecnología específica)? ¿Las agencias reguladoras acelerarán el proceso de evaluación de biofarmacéuticos de origen vegetal contra el virus del SARS-CoV-2? ¿Los ensayos clínicos existentes de vacunas de origen vegetal contra la gripe (con resultados alentadores) y la enzima ya aprobada harán que la vía de aprobación sea más fluida? ¿Los países en desarrollo y de bajos ingresos finalmente se beneficiarán de las tecnologías basadas en plantas en la lucha contra COVID-19?
Un problema fundamental para las vacunas comestibles es el concepto erróneo popular todavía arraigado en muchas personas de que los cultivos transgénicos "son perjudiciales para la salud o el medio ambiente", a pesar de miles de estudios y revisiones, declaraciones públicas de más de 250 instituciones científicas / técnicas que corroboran su seguridad y más de dos décadas de consumo de cultivos transgénicos sin efectos adversos reportados. Un desafío central es continuar entregando esta información, especialmente al público y a los legisladores de los países en desarrollo, en momentos cruciales, como cuando vemos que las nuevas tecnologías "basadas en plantas" están haciendo su nicho en otros campos, como el revolucionario lab-carne.
¿Les contaremos a nuestros nietos y bisnietos historias del pasado de inyecciones dolorosas que nos dieron cuando éramos niños? ¿Vivirán en un futuro donde un par de cápsulas liofilizadas de zanahoria y lechuga los inmunizarán contra todos los patógenos asesinos de los siglos XIX, XX y XXI? ¿O una deliciosa ensalada de tomate y vacuna será suficiente para protegerlos contra una nueva cepa virulenta que aún no existe?
Tal vez esta carrera contra el tiempo y la urgencia de encontrar una vacuna viable para COVID-19 permitirá a las plantas GM salvar millones de vidas y limpiar su reputación, injustamente manchadas y demonizadas por el miedo y la desinformación, de una vez por todas.
Traducción: Cecilia González P.
Publicado: 12 de mayo de 2020
Fuente: Alliance for Science
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