Alentados por el éxito de las vacunas COVID-19 basadas en ARNm, los desarrolladores avanzan en nuevas tecnologías para aprovechar o apuntar al ARNm
La historia de los medicamentos basados en ARNm ahora es bien conocida. Las primeras investigaciones revelaron posibilidades emocionantes. Al mismo tiempo, planteó desafíos abrumadores, como la fragilidad del ARNm. La molécula se descompondría antes de que pudiera enviar su mensaje a la parte correcta del cuerpo. Eventualmente, los desafíos clave fueron abordados por los avances tecnológicos. Por ejemplo, el ARNm cuidadosamente preparado llegó a estar protegido por gotitas de grasa (nanopartículas de lípidos). De hecho, las primeras vacunas basadas en ARNm que incorporaron protección grasa se desarrollaron contra el virus del Ébola. Sin embargo, el ARNm no vio una aplicación comercial mundial hasta que la pandemia de COVID- 19 condujo al desarrollo urgente de vacunas por parte de Moderna y Pfizer-BioNTech.
Con miles de millones de vacunas COVID-19 ahora entregadas en todo el mundo, la tecnología de ARNm genera interés. Para compartir noticias muy esperadas sobre la próxima generación de vacunas y terapias basadas en ARNm, los organizadores del Congreso Mundial de Líderes de ARN prepararon un programa integral para su evento de marzo de 2022. El programa abarcó temas tales como avances en los mecanismos de administración, técnicas para mejorar la expresión de proteínas y proyectos diseñados para llevar terapias dirigidas y basadas en ARNm a un grupo más amplio de pacientes. Las presentaciones sobresalientes del evento se destacan en este artículo.
Gracias a la pandemia de COVID-19, se comprende ampliamente cómo funcionan las vacunas de ARNm. Una vacuna de ARNm entrega el ARNm en las células musculares. Allí, el ARNm proporciona instrucciones para producir la proteína de punta que se encuentra en la superficie del virus COVID-19. La proteína se muestra en la superficie celular, por lo que la proteína puede activar el sistema inmunitario para que produzca anticuerpos contra ella. Posteriormente, el sistema inmunológico retiene una memoria y puede responder rápidamente si encuentra un virus SARS-CoV-2 que usa una proteína de pico similar para ingresar a las células del cuerpo.
El ARN mensajero tiene otras aplicaciones, como restaurar la función del tejido dañado. “La terapia de ARN se presta bien a la medicina regenerativa. Debe inyectarlo solo una o dos veces para iniciar un proceso de regeneración de un órgano o tejido”, dijo Klaas Zuideveld, director ejecutivo de Versameb, una compañía enfocada en el descubrimiento y desarrollo de medicamentos basados en ARN que pueden modular la expresión de proteínas y al mismo tiempo atenuar múltiples dianas terapéuticas.
En el Congreso Mundial de Líderes de RNA, Zuideveld presentó el exitoso trabajo preclínico de la compañía usando mRNA para tratar la incontinencia urinaria de esfuerzo (SUI). “La SUI es una indicación muy grande que afecta a muchas mujeres”, señaló. “Hasta hace 10 años, el mecanismo de la enfermedad no se entendía bien. Y no hay opciones terapéuticas de ningún tipo, solo fisioterapia y cirugía”.
La SUI es causada por daño al esfínter urinario. Este daño, que a menudo acompaña al parto natural o resulta del envejecimiento, puede impedir que el esfínter urinario se cierre correctamente. Versameb aplica el ARNm directamente a los músculos del esfínter urinario. Según Zuideveld, el ARNm aumenta la expresión de una proteína natural y desencadena el proceso de regeneración del músculo.
La empresa utiliza una forma modificada de ARNm que es más eficaz que el ARNm no modificado. Es decir, las modificaciones permiten desencadenar el proceso regenerativo con menos ARNm. “Mostramos un aumento de 20 veces en la potencia en nuestro trabajo preclínico”, afirmó. “Una pequeña cantidad de ARNm inyectado en los músculos conduce a niveles terapéuticos de proteína”. (Esta observación siguió a la simulación del parto natural en ratas).
Una sola inyección de ARNm reconstruyó en nueve días el esfínter urinario de las ratas a su funcionalidad anterior al embarazo. Después de este trabajo preclínico, Versameb tiene la intención de realizar un primer estudio en humanos en pacientes con IUE. “Los investigadores y los urólogos están muy entusiasmados con la posibilidad de regenerar este tejido muscular”, afirmó Zuideveld. "Nos complace tener [algunas de] estas personas como nuestros partidarios que dan forma a nuestro programa clínico, y son clave para que comencemos un ensayo clínico antes de fin de año".
Otra empresa espera utilizar la tecnología de ARNm para tratar una enfermedad grave causada por la pérdida de una sola copia funcional de un gen. Esta empresa se dirige a los precursores de ARNm con oligonucleótidos antisentido (ASO), que son ARN cortos de cadena sencilla que son complementarios al ARNm. Los ASO se utilizan normalmente para inhibir el ARNm.
La empresa es Stoke Therapeutics. Ha desarrollado una plataforma tecnológica, TANGO (aumento dirigido de la producción de genes nucleares), para desarrollar tratamientos que regulan al alza la producción de proteínas. Según el sitio web de la empresa, los ASO de TANGO se unen al pre-ARNm, las moléculas precursoras del ARNm, para ayudar a los genes diana a producir más proteína.
"Cuando comenzamos la empresa en 2014, estaba claro que hay muchas enfermedades [en las que hay una copia sana de un gen y una copia mutada que no produce una proteína]", dijo Huw M. Nash, PhD, director de operaciones y director comercial, Stoke Therapeutics. “Estábamos intrigados por la posibilidad de aumentar la expresión de ARN para tratar de compensar la proteína faltante”.
En ese momento, muchos investigadores buscaban usar ARNm para sintetizar las proteínas que faltaban, pero este enfoque fracasó en gran medida porque activó el sistema inmunológico, explicó Nash, y las aplicaciones de ARNm posteriormente se dirigieron a las vacunas. "Nos dimos cuenta de que los ASO podrían impulsar la expresión de proteínas del gen de tipo salvaje a niveles casi normales, y que si los ASO se aplicaran en el momento adecuado, podrían detener el progreso de la enfermedad".
La tecnología TANGO es única, explicó, porque la mayoría de las empresas se han centrado en el uso de ASO para inhibir la expresión de proteínas en enfermedades causadas por una proteína tóxica, como la enfermedad de Huntington. Afirmó que las empresas que se enfocaban en aumentar la expresión de proteínas se enfocaban principalmente en enfermedades en las que se habían perdido ambas copias funcionales de una enfermedad. Por el contrario, enfatizó, Stoke Therapeutics se centra en el tratamiento de enfermedades causadas por la haploinsuficiencia, la pérdida de una sola copia funcional de un gen, lo que reduce a la mitad la producción de proteínas.
Stoke Therapeutics tiene actualmente un candidato principal en los estudios de fase I/II para el síndrome de Dravet, una forma rara de epilepsia grave resistente a los medicamentos. “Aunque Dravet tiene medicamentos anticonvulsivos, esta es la primera estrategia modificadora de la enfermedad”, afirmó Nash. “Puede ofrecer algo importante al reemplazar lo que les falta a estos niños”. Stoke Therapeutics tiene otro fármaco candidato para la atrofia óptica autosómica dominante. Este año se están realizando estudios de toxicología preclínica para respaldar futuros ensayos clínicos. Esperamos completar esos estudios este año y progresar a la clínica en algún momento del próximo año.
Ahora que el ARNm se considera una tecnología segura y comprobada, las empresas ahora están trabajando para optimizar la dosificación y la formulación. ReCode Therapeutics es una compañía de medicamentos genéticos que se enfoca en los mecanismos subyacentes de las enfermedades pulmonares genéticas, como la fibrosis quística (FQ) y la discinesia ciliar primaria (PCD).
La compañía tiene como objetivo codificar una versión de tipo salvaje de una proteína saludable que pueda incorporarse al pulmón. “También nos estamos ampliando más allá del ARNm hacia la corrección genética del pulmón”, dijo Angele Maki, PhD, vicepresidenta sénior y directora de desarrollo comercial de ReCode. La compañía, detalló, tiene como objetivo hacer pequeñas correcciones en el gen del regulador de conductancia transmembrana de la FQ (CFTR) para ayudar a restaurar la función pulmonar en pacientes con FQ.
Para avanzar en su programa, la compañía obtuvo la licencia de una tecnología de formulación de nanopartículas de lípidos del laboratorio de Daniel Siegwert, PhD, profesor asociado de bioquímica en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas.
“La mayoría de las formulaciones [de nanopartículas lipídicas] utilizan cuatro componentes, y [las empresas] alteran las moléculas que forman cada componente”, dijo Maki. “El nuestro es un sistema de cinco componentes, y el último puede ser nuestra elección de lípidos”.
Al elegir si usar un lípido ionizable o cargado, los usuarios de la tecnología de nanopartículas lipídicas dirigidas selectivamente a órganos (SORT) de ReCode pueden apuntar a los pulmones, el bazo u otros órganos más allá del hígado. Esto difiere de las nanopartículas lipídicas tradicionales, que son absorbidas por el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en el hígado. "Cuando las nanopartículas de lípidos entran en la sangre, se ven como colesterol", explicó, "mientras que nuestra nanopartícula de lípidos SORT es absorbida por diferentes receptores en los órganos diana". La compañía espera que su tecnología SORT pueda ampliar las aplicaciones de las terapias de ARNm y que, a medida que mejoren las tecnologías de terapia génica, será posible reemplazar el gen CFTR completo con una copia corregida.
Mientras tanto, Replicate Bioscience ha desarrollado una plataforma de ARN autorreplicante (srRNA) con el objetivo de mejorar la expresión de proteínas en dosis más bajas que las terapias convencionales de ARNm. “Pensamos en el ARNm no replicante convencional como un manual de instrucciones que la célula puede usar”, dijo Nathaniel Wang, PhD, director ejecutivo de la empresa. “Ese manual de instrucciones se desmorona después de unos dos días”.
El srRNA entrega una "máquina copiadora" en la célula junto con el manual de instrucciones, explicó Wang. “Entrega más proteína durante más tiempo, y la cantidad de proteína que se produce se desacopla de la que se entrega a la célula”. Agregó que esto conduce a una reducción drástica en la dosis de ARN que se necesita, quizás 1000 o incluso 1 000 000 veces en comparación con un ARNm convencional.
La empresa, que fue fundada por expertos en srRNA, ha abordado desafíos exclusivos de la fabricación de srRNA más largos. Según Wang, Replicate ha tenido éxito a través de la experimentación y la aplicación de tecnología de análisis, y la empresa confía en llevar su tecnología a la oncología y al tratamiento de enfermedades inflamatorias. “Obtuvimos financiamiento hace solo un año, y nuestra cartera ya consta de media docena de productos y múltiples entidades clínicas”, afirmó.
Entre los posibles productos de Replicate se encuentra una terapia de srRNA dirigida a las mutaciones que es probable que sufra un tumor cuando se trata con un inhibidor de la aromatasa. "El tumor", explicó, "puede mutar y ser destruido por el sistema inmunitario, o puede volver al tipo salvaje y ser presa del fármaco de molécula pequeña".
Traducción: Cecilia González P.
Publicado: 09 de agosto de 2022
Fuente: GEN News
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