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04 FEBRERO

BIOTECNOLOGÍA

La compleja relación entre las drogas y el microbioma

La compleja relación entre las drogas y el microbioma

Los científicos saben que el microbioma tiene un efecto sobre los productos farmacéuticos, y viceversa, pero todavía están tratando de resolver los diversos mecanismos involucrados.



Neil Savage

Si las bacterias en las entrañas de algunas personas obstaculizan los medicamentos para reducir el colesterol, Sony Tuteja espera averiguar cómo.

Las estatinas a veces hacen un gran trabajo al reducir la cantidad de lipoproteína de baja densidad (LDL), el colesterol "malo" que aumenta el riesgo de ataques cardíacos y derrames cerebrales en la sangre. Pero mucha gente ve menos beneficios y algunos ninguno. En un estudio de 2016, el 46 % de los tratados con el medicamento rosuvastatina vio caer su LDL en un 50 % o más 1 . Pero el 43 % vio una disminución de menos del 50 %, y el 11 % no tuvo reducción, o incluso tuvo un aumento en el LDL.

La razón de la variación no está clara, pero Tuteja, un farmacogenético de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia, cree que podrían estar involucradas las cientos de especies de bacterias en el tracto intestinal. Podría ser que la droga desequilibre a los microbios de una manera que altere el metabolismo del colesterol, o que ciertas cepas de bacterias hagan que las drogas sean menos efectivas. O, sugiere Tuteja, "podría ser bidireccional: el microbioma está afectando al medicamento y el medicamento está afectando al microbioma".

Su hipótesis, que está probando en un ensayo clínico, es que las estatinas reducen el LDL circulante al promover el crecimiento de bacterias intestinales que producen hidrolasas de sal biliar, enzimas que descomponen los ácidos biliares utilizados para digerir los alimentos grasos. El hígado produce sales biliares a partir del colesterol, por lo que a medida que los ácidos biliares se descomponen, el órgano extrae más colesterol de la sangre para reemplazarlos, disminuyendo los niveles de LDL en la sangre. Si algunas cepas de bacterias no producen tantas hidrolasas, eso podría explicar por qué las estatinas son menos efectivas en algunas personas. O tal vez, a medida que las estatinas reducen los niveles de LDL, el intestino se vuelve más agradable para algunas bacterias y menos para otras. En el ensayo de Tuteja, unos 50 voluntarios tomarán rosuvastatina durante 8 semanas; Luego comparará el recuento de diferentes especies de bacterias en sus intestinos con el de las personas que toman un placebo, para ver si el medicamento cambia la composición del microbioma. Tuteja y su equipo también compararán la distribución de bacterias con los niveles de ácido biliar en sangre y heces y la cantidad de LDL en la sangre, para ver si las especies presentes en el microbioma al comienzo del tratamiento pueden predecir la efectividad de las estatinas.

Tuteja es uno de un número creciente de investigadores que investigan el papel del microbioma intestinal en el metabolismo de los medicamentos y si explica las variaciones en la forma en que las personas responden a los productos farmacéuticos. Toda una variedad de medicamentos podría alterar el equilibrio de las especies bacterianas, alterar el sistema digestivo o causar otros problemas. Y las bacterias intestinales producen una gama de enzimas y metabolitos que pueden alterar químicamente medicamentos tan variados como los psicotrópicos y los tratamientos contra el cáncer, lo que los hace menos útiles o provocan más efectos secundarios.

Comprender la interacción entre los microbios y la medicina podría conducir a nuevas terapias o cambios en la forma en que se recetan los medicamentos existentes. Por ejemplo, los médicos podrían predecir cómo responderá una persona a un medicamento en particular sobre la base de sus bacterias intestinales, y cambiar la receta de una persona en consecuencia. También se pueden recomendar cambios en la dieta o antibióticos para hacer que el microbioma intestinal de una persona sea más receptivo a un medicamento.

El microbioma intestinal debe ser visto como un órgano virtual por derecho propio, argumenta Ted Dinan, psiquiatra de APC Microbiome Ireland, un centro de investigación en University College Cork. Tal es su importancia para el metabolismo de los medicamentos, dice, "en unos pocos años, ni la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. ni la Agencia Europea de Medicamentos autorizarán ningún medicamento a menos que se haya estudiado su impacto en ese órgano virtual". (Otro investigador del microbioma Irlanda, Niall Hyland, ha recibido un € 100.000 (US $ 110.000) Subvención Global para la Salud intestinal, que es apoyado por la naturaleza de Investigación - parte de la naturaleza editor´s, Springer Naturaleza - y compañía probiótica Yakult, con sede en Tokio).

De ida y vuelta

Los productos farmacéuticos y las bacterias tienen un efecto innegable entre sí. En 2018, los investigadores examinaron más de 1,000 medicamentos, comercializados para diversas afecciones, contra 40 cepas de bacterias intestinales humanas. Descubrieron que casi una cuarta parte de esos medicamentos tenían efectos antibióticos, a pesar de que ninguno de ellos se vendía como antibiótico 2. Y en 2019, otro equipo descubrió que de 271 medicamentos incubados con microbios intestinales, 176 fueron metabolizados de tal manera que el nivel del medicamento disminuyó en más del 20 % 3.

Dinan y sus colegas están examinando qué papel juega el microbioma en la salud mental, incluso si interactúa con las drogas psicotrópicas. La evidencia sugiere que la baja diversidad de microbios intestinales se asocia con afecciones de salud mental como la esquizofrenia. Los investigadores de Microbiome Ireland demostraron que era posible trasplantar esencialmente un trastorno del estado de ánimo en ratas eliminando sus microbios nativos con antibióticos y luego dándoles a las ratas una dosis de bacterias intestinales de personas a quienes Dinan estaba tratando para la depresión 4. "Cuando recibieron un trasplante de pacientes deprimidos, su comportamiento se alteró significativamente", dice Dinan. Esa es una fuerte señal de que el microbioma puede afectar la salud mental, dice.

Este hallazgo podría tener implicaciones para la práctica del trasplante de microbiota fecal, un tratamiento emergente para enfermedades gastrointestinales como el síndrome del intestino irritable. Actualmente, la materia fecal donada se analiza para detectar infecciones que podrían transmitirse, como la hepatitis C. "Debido a nuestro estudio", dice Dinan, "estoy convencido de que también deberían estar analizando el perfil psiquiátrico del donante".

Los investigadores también han descubierto que algunas bacterias pueden sintetizar neurotransmisores, como la dopamina o la acetilcolina, así como productos químicos precursores como el triptófano, que se utiliza para producir la serotonina química que regula el estado de ánimo. "Ahora sabemos que ciertas bacterias buenas, las bifidobacterias, son capaces de sintetizar triptófano", dice Dinan. Pero la molécula también se encuentra en alimentos como el pavo, y no se sabe cuánto del triptófano que llega al cerebro proviene de la dieta y cuánto es producido por las bacterias.

Corazones y mentes

Aún así, dice Cabreiro, existen amplias similitudes en cómo ciertas clases de medicamentos funcionan con el microbioma. Los antipsicóticos a menudo cambian el equilibrio de las bacterias intestinales. Algunos medicamentos contra el cáncer son degradados o modificados por la química en el intestino que mejora o reduce sus efectos. La metformina, un medicamento común para la diabetes que Cabreiro está estudiando por su potencial antienvejecimiento, parece desencadenar ciertas vías de señalización en las bacterias que cambian la producción de metabolitos, que luego tienen sus propios efectos en el cuerpo. "Tenemos que tomar un medicamento a la vez, un microbio a la vez y una enfermedad a la vez", dice Sharma.

Si se puede resolver esa complejidad, el siguiente paso será analizar la alteración del microbioma para mejorar la efectividad de los medicamentos o disminuir sus efectos secundarios. Al igual que con la medicación cardíaca digoxina, eso podría significar complementar un medicamento con otro compuesto que influya en su mecanismo de interacción. También podría significar tratar de cambiar la composición de la comunidad bacteriana, ya sea mediante el uso estratégico de antibióticos, cambios en la dieta para promover o desalentar a microbios en particular, o incluso trasplantes fecales para reemplazar las bacterias intestinales "malas" por las "buenas".

Y podría hacer que la medicina de precisión sea más precisa, con los médicos secuenciando no solo los genes de los pacientes sino también de sus microbios para predecir la respuesta a un tratamiento. "Para el futuro de la medicina personalizada", dice Cabreiro, "hay que tener en cuenta no solo al huésped, sino también al microbioma".

A medida que aprenden más, los médicos pueden querer tener en cuenta la combinación particular de microbios de una persona al recetar medicamentos psicotrópicos. Dos especies de bacterias intestinales, Enterococcus faecalis y Eggerthela lenta, metabolizan el medicamento l-DOPA, que se usa para tratar la enfermedad de Parkinson 5. Los científicos han sabido por mucho tiempo acerca de una enzima en el cuerpo que descompone el medicamento y disminuye la cantidad que llega al cerebro. Por lo general, los médicos recetan un segundo fármaco junto con l-DOPA para contrarrestar parcialmente la descomposición, pero la descomposición del fármaco por bacterias no se tiene en cuenta actualmente. Sin embargo, los investigadores han identificado una molécula que inhibe E. faecalisLa actividad de. "Existe algún potencial para traducir estos datos si una empresa o alguien estaba interesado", dice Peter Turnbaugh, un microbiólogo de la Universidad de California en San Francisco, que colaboró ​​en el descubrimiento.

La idea de que el metabolismo bacteriano afecta qué tan bien funcionan los medicamentos no es nueva, dice Turnbaugh. En 2013, él y sus colegas encontraron un par de genes en E. lenta que le dan la capacidad de digerir el medicamento para la enfermedad cardíaca digoxina 6. Sin embargo, cuando alimentaron a ratones con el aminoácido arginina, los niveles de digoxina se mantuvieron altos. Los investigadores no están seguros de por qué es así, pero significa que administrar arginina junto con digoxina podría proteger el medicamento. Y hay signos de que la bacteria podría ser responsable de la variación en la forma en que las personas responden al metotrexato de drogas para la artritis reumatoide. "Hace casi un siglo que sabemos que el microbioma es importante para las drogas, pero la gente lo ha ignorado", dice Turnbaugh. "La mayor parte del desarrollo de fármacos, así como su uso en la clínica, es ingenuo para los microbiomas".

Una comprensión detallada de qué microbiota interactúa con qué medicamentos, y los mecanismos detrás de esas interacciones, podría sugerir formas de inhibir o mejorar la interacción entre los medicamentos y el microbioma. Algunos mecanismos son conocidos. Por ejemplo, el fármaco contra el cáncer de colon camptotecina-11 es metabolizado por el hígado en una molécula inactiva; Sin embargo, las enzimas producidas por las bacterias intestinales pueden reactivarlo a una forma tóxica, causando diarrea severa. Investigadores de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill han ideado un compuesto que podría apuntar a las enzimas sin alterar el microbioma, un posible tratamiento para la diarrea. Y su compañía spin-off, Symberix, está desarrollando tratamientos para reducir los efectos secundarios causados ​​por las bacterias intestinales.

Empresa complicada

Pero desenredar la compleja interacción entre las drogas y el microbioma no será una tarea fácil. Por un lado, las diversas especies de bacterias en el intestino humano tienen 150 veces más genes que el genoma humano. Y la selección de microbios presentes en el intestino puede variar mucho de persona a persona. "Mi microbioma es realmente diferente al suyo", dice Anukriti Sharma, un microbiólogo de la Universidad de California en San Diego. "Eso significa que también podríamos tener genes muy diferentes que están involucrados en el metabolismo". De hecho, una de las limitaciones de los estudios de microbiomas es que se han realizado principalmente en los Estados Unidos, Europa y China, pero se sabe que los microbiomas varían ampliamente. de región a región. Eso puede tener consecuencias para la medicina, dice Turnbaugh. "Si prueba una droga en Estados Unidos,

Otro problema es que no parece haber un mecanismo común sobre cómo las bacterias y las drogas se afectan entre sí. "Cada medicamento parece tener su propia forma única de interactuar con el microbioma", dice Filipe Cabreiro, bioquímico del Imperial College de Londres. Eso, dice, hace que sea difícil sacar conclusiones generales.

Aún así, dice Cabreiro, existen amplias similitudes en cómo ciertas clases de medicamentos funcionan con el microbioma. Los antipsicóticos a menudo cambian el equilibrio de las bacterias intestinales. Algunos medicamentos contra el cáncer son degradados o modificados por la química en el intestino que mejora o reduce sus efectos. La metformina, un medicamento común para la diabetes que Cabreiro está estudiando por su potencial antienvejecimiento, parece desencadenar ciertas vías de señalización en las bacterias que cambian la producción de metabolitos, que luego tienen sus propios efectos en el cuerpo. "Tenemos que tomar un medicamento a la vez, un microbio a la vez y una enfermedad a la vez", dice Sharma.

Si se puede resolver esa complejidad, el siguiente paso será analizar la alteración del microbioma para mejorar la efectividad de los medicamentos o disminuir sus efectos secundarios. Al igual que con la medicación cardíaca digoxina, eso podría significar complementar un medicamento con otro compuesto que influya en su mecanismo de interacción. También podría significar tratar de cambiar la composición de la comunidad bacteriana, ya sea mediante el uso estratégico de antibióticos, cambios en la dieta para promover o desalentar a microbios en particular, o incluso trasplantes fecales para reemplazar las bacterias intestinales "malas" por las "buenas".

Y podría hacer que la medicina de precisión sea más precisa, con los médicos secuenciando no solo los genes de los pacientes sino también de sus microbios para predecir la respuesta a un tratamiento. "Para el futuro de la medicina personalizada", dice Cabreiro, "hay que tener en cuenta no solo al huésped, sino también al microbioma".

Referencias

1. Ridker, PM et al. EUR. Heart J. 37, 1373–1379 (2016).

2. Maier, L. y col. Nature 555, 623–628 (2018).

3. Zimmermann, M. y col. Nature 570 , 462–467 (2019).

4. Kelly, JR y col. J. Psych. Res. 82, 109-118 (2016).

5. Rekdal, VM y col. Science 364, eaau6323 (2019).

6. Haiser, HJ y col. Science 341, 295–298 (2013).

Traducción: Cecilia González P.

Publicado: 04 de febrero de 2020

Fuente: Nature

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